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已经订婚的莱纳德和佩妮终于决定要结婚了,他们不邀请任何亲朋好友,飞去拉斯维加斯快速举行婚礼。在路上莱纳德向未婚妻坦白了一个秘密,这让他们之间产生了裂痕。另一方面,谢尔顿遭遇了重大打击,女朋友艾米向他提出分手。他多次试图挽回,然而艾米对此相当坚决。霍华德和拉杰等老友也为他们的事而伤神。
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莱纳德和佩妮宣布订婚,他们和谢尔顿商量让他搬出公寓,女友艾米建议谢尔顿与她同居,这可把谢尔顿吓坏了。与此同时,他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活的种种变故,负气出走。一个多月过去了,谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么?佩妮放弃了演艺事业,正式踏入药品推销之路,她与伯纳黛特将成为同事。霍华德最烦恼的是,自己的妈妈和漫画店老板住在一起。而单身汉拉杰何时才能找到女朋友?
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莱纳德和谢尔顿是一对室友,他们共同的好友霍华德和拉杰跟他们一样,是任职于同一所大学的天才科学家,他们都是不折不扣的Geek——智商超群,情商奇低;热爱电玩与漫画,不善与人交流,更不用说与异性相处;他们凡事用科学解决,因此引发不少笑话。美女邻居佩妮的出现,让他们的生活产生了全新的变化。宅男科学家与美女侍应生的碰撞,有了奇妙的化学反应。暗恋佩妮已久的莱纳德终于获得了与她约会的机会,霍华德、拉杰和谢尔顿帮助他科学分析约会成绩。在科学家们的精确计算下,莱纳德能否抱得美人归?